Atrofi optik Leber

Kacamata

Neuropati optik herediter LHON Leber, atau atrofi optik Leber dari saraf optik, bersifat herediter (ditransmisikan dari ibu ke anak) degenerasi mitokondria sel ganglion retina (CSC) dan aksonnya, yang menyebabkan kehilangan penglihatan sentral akut atau hampir akut; ini terutama memengaruhi pria muda. Namun, LHON ditularkan hanya melalui garis ibu, terutama karena mutasi (bukan nuklir) dalam genom mitokondria, dan hanya telur yang mempromosikan mitokondria dalam embrio. LHON biasanya dikaitkan dengan satu dari tiga mutasi titik DNA mitokondria patogen (mtDNA). Mutasi ini bekerja pada nukleotida dan memposisikan 11778 G dalam A, 3460 G dalam A dan 14484 T dalam C, masing-masing, dalam subunit ND4, ND1 dan Nd6 dari gen dalam kompleks I fosforilasi rantai oksidatif dalam mitokondria. Laki-laki tidak dapat menularkan penyakit ini kepada anak-anak mereka.

Penyakit ini pertama kali dideskripsikan oleh dokter mata Jerman Theodor Leber (1840-1917) pada tahun 1871. Dalam artikelnya, Leber menggambarkan empat keluarga di mana orang-orang muda menderita kehilangan penglihatan yang tajam di kedua mata secara bersamaan atau berurutan. Awalnya dianggap bahwa penyakit itu terkait dengan kromosom X, tetapi kemudian terbukti bersifat mitokondria. Mutasi pertama kali diidentifikasi pada tahun 1988 oleh Wallace et al., Yang menemukan penggantian nukleotida guanin (G) dengan adenosin (A) pada posisi 11778 dalam sembilan keluarga. Mutasi ini mengubah kompleks arginin-340 NADH-dehydrogenase I yang sangat terkonservasi dalam rantai pernapasan mitokondria menjadi histidin. Dua mutasi lain yang menyebabkan penyakit ini diidentifikasi pada tahun 1991 (menggantikan G dengan A pada posisi 3460) dan 1992 (ganti timidin (T) dengan sitosin (C) pada posisi 14484). Ketiga mutasi ini membentuk lebih dari 95% kasus: mutasi pada posisi 11778 - 50-70% kasus, mutasi 14484 - 10-15%, dan mutasi 3460 - 8-25%.

Secara klinis - permulaan akut kehilangan penglihatan, pertama di satu mata, dan kemudian setelah periode waktu dari beberapa minggu hingga beberapa bulan - di mata lainnya. Biasanya dimulai pada masa remaja, tetapi ada laporan usia awal dalam kisaran 7-75 tahun. Usia awal sedikit lebih tinggi untuk wanita (kisaran 19-55 tahun: rata-rata 31,3 tahun) daripada pria (kisaran 15-53 tahun: rata-rata 24,3 tahun). Rasio antara pria dan wanita bervariasi tergantung pada mutasi: 3: 1 untuk 3460 G> A, 6: 1 untuk 11 778 G> A dan 8: 1 untuk 14484 T> C.

Sebagai aturan, ini berkembang menjadi atrofi yang sangat parah pada saraf optik dan penurunan ketajaman visual yang konstan, merefleksikan kedua mata secara bersamaan (25% kasus) atau berurutan (75% kasus) dengan interval rata-rata 8 minggu. Hanya dalam kasus yang jarang, hanya satu mata yang terpengaruh. Pada tahap akut, yang berlangsung beberapa minggu, mata yang terkena menunjukkan munculnya edema dari lapisan serabut saraf, terutama dalam bundel lengkung dan pembuluh paranasal yang membesar atau telangiektatik dan berliku-liku (mikroangiopati). Fitur utama terlihat dengan ophthalmoscopy, sebelum atau setelah kehilangan penglihatan. Cacat pupil juga dapat dilihat pada tahap akut. Analisis menunjukkan penurunan ketajaman visual, hilangnya penglihatan warna dan skotoma typhlocentric ketika menguji bidang visual.

LHON Plus

LHON Plus adalah nama yang diberikan untuk kasus penyakit mata yang jarang terjadi jika kondisi lain ada. Gejala-gejala dari bentuk penyakit tertinggi ini termasuk hilangnya kemampuan otak untuk mengontrol pergerakan otot, tremor, dan aritmia jantung. Dalam banyak kasus, LHON Plus sebanding dengan multiple sclerosis karena kurangnya kontrol otot..

Neuropati optik herediter Leber adalah suatu kondisi yang terkait dengan perubahan DNA mitokondria. Meskipun sebagian besar DNA dikemas pada kromosom di dalam nukleus, mitokondria memiliki genom mitokondria khusus yang terdiri dari mtDNA.

Mutasi gen MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, dan MT-Nd6 menyebabkan neuropati optik herediter bawaan Leber. Gen-gen ini menyandikan bagian membran protein NADH-dehydrogenase yang terlibat dalam fungsi mitokondria normal fosforilasi oksidatif. Fosforilasi oksidatif menggunakan serangkaian empat kompleks multienzim besar yang semuanya terintegrasi ke dalam membran mitokondria bagian dalam untuk mengubah oksigen dan monosakarida menjadi energi. Mutasi pada salah satu gen mengganggu proses ini, menyebabkan berbagai sindrom tergantung pada jenis mutasi dan faktor lainnya. Masih belum jelas bagaimana perubahan genetik ini menyebabkan kematian sel pada saraf optik dan gejala spesifik lainnya dari neuropati optik herediter Leber..

Sekitar satu dari 9.000 orang di Eropa Utara memiliki satu dari tiga jenis utama mutasi LHON. Prevalensi penyakit di Eropa berkisar dari 1: 30.000 hingga 1: 50.000.

Mutasi LHON ND4 G11778A mendominasi sebagai mutasi utama di sebagian besar negara di dunia dengan 70% kasus di Eropa Utara dan 90% kasus di negara-negara Asia. Karena efek pendiri, mutasi LHON T14484C ND6 terjadi pada 86% kasus LHON di Quebec, Kanada..

Lebih dari 50 persen pria dan lebih dari 85 persen wanita dengan mutasi tidak pernah mengalami kehilangan penglihatan atau masalah medis terkait. Jenis mutasi tertentu dapat memprediksi kemungkinan penetrasi, tingkat keparahan penyakit, dan kemungkinan pemulihan visual pada korban. Biasanya, seorang wanita yang secara homoplasmik memiliki mutasi LHON besar

40% risiko memiliki anak yang sakit dan

10% risiko memiliki anak perempuan yang sakit.

Faktor-faktor tambahan dapat menentukan apakah seseorang mengembangkan tanda dan gejala gangguan ini. Faktor-faktor lingkungan seperti merokok dan penggunaan alkohol dapat digunakan, meskipun studi tentang faktor-faktor ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Para peneliti juga mempelajari perubahan gen tambahan, khususnya gen pada kromosom X, kontribusi mereka terhadap perkembangan tanda dan gejala. Tingkat heteroplasmi, persentase mitokondria yang memiliki alel mutan, juga dapat berperan. Model alel mitokondria yang disebut haplogroup juga dapat memengaruhi ekspresi mutasi..

Patologi mata terbatas pada lapisan sel ganglion retina, terutama simpul makulopapiler. Degenerasi terbukti dari sel-sel ganglion organ retina ke jalur aksonal yang mengarah ke artikulasi lateral lateral. Data eksperimental menunjukkan pelanggaran transportasi glutamat dan peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS), yang menyebabkan apoptosis sel ganglion retina. Selain itu, percobaan menunjukkan bahwa, biasanya, tanpa LHON, sel-sel ganglion retina menghasilkan superoksida radikal bebas yang kurang kuat daripada neuron sistem saraf pusat konvensional lainnya. Dalam percobaan vektor virus yang meningkatkan superoksida dismutase 2 dalam LHON cybrids atau model hewan LHON atau penggunaan glutathione eksogen dalam LHON cybrids, telah ditunjukkan bahwa ada risiko apoptosis sel ganglion retina yang dipengaruhi oleh LHON. Eksperimen ini sebagian dapat menjelaskan preferensi untuk kematian sel ganglion retina yang dipengaruhi LHON ke neuron sistem saraf pusat lainnya, yang juga membawa mitokondria yang dipengaruhi LHON..

Tanpa pengetahuan tentang sejarah keluarga LHON, diagnosis biasanya memerlukan evaluasi neuro-oftalmik dan tes darah untuk penilaian DNA mitokondria. Penting untuk mengecualikan pengaruh kemungkinan penyebab lain dari kehilangan penglihatan dan sindrom terkait yang penting, seperti konduksi listrik jantung anomali sistemik. Prognosis untuk para korban yang tetap tidak dapat disembuhkan hampir selalu berarti kelanjutan dari penurunan penglihatan yang signifikan di kedua mata. Ketajaman visual dan pemeriksaan perimetri rutin direkomendasikan untuk langkah lebih lanjut oleh individu yang terkena. Ada terapi yang sangat baik untuk beberapa kasus penyakit ini, terutama untuk permulaan penyakit. Selain itu, protokol pengobatan eksperimental sedang berlangsung. Konseling genetik harus ditawarkan. Kesehatan dan gaya hidup harus didefinisikan ulang, terutama mengingat teori toksik dan nutrisi ekspresi gen. Asisten dan rehabilitasi yang terlihat harus digunakan untuk membantu mempertahankan pekerjaan.

Bagi pembawa mutasi LHON tersebut, penanda praklinis dapat digunakan untuk memantau kemajuan. Sebagai contoh, foto bawah dapat mengontrol edema lapisan serabut saraf. Tomografi koherensi optik dapat digunakan untuk studi yang lebih rinci dari ketebalan lapisan serabut saraf retina. Pengujian persepsi warna merah-hijau dapat mendeteksi kerugian. Sensitivitas kontras dapat dikurangi. Elektroretinogram abnormal atau potensi visual yang ditimbulkan dapat dideteksi. Penanda akson rantai berat neuron-enolase dan neurofilamen berat dapat memprediksi status konversi untuk individu yang terkena.

Cyanocobalamin (bentuk vitamin B12) harus dihindari, karena ini dapat menyebabkan kebutaan pada pasien dengan penyakit Leber..

Umumnya disarankan agar racun saraf optik dihindari, terutama tembakau dan alkohol. Beberapa obat yang diresepkan diketahui mengandung risiko potensial, sehingga semua obat harus diperlakukan dengan kecurigaan dan diperiksa sebelum digunakan untuk tingkat risikonya. Etambutol, khususnya, terlibat sebagai impuls dalam kehilangan penglihatan pada pembawa LHON. Faktanya, neuropati optik beracun dan yang ditularkan melalui makanan dapat memiliki gejala terkait LHON, mekanisme penyakit mitokondria, dan manajemen. Perlu dicatat bahwa ketika seorang pasien menderita krisis hipertensi akibat LHON atau neuropati optik beracun / makanan, yang memperumit proses penyakit, nitroprusside (nama dagang: Nipride) tidak boleh digunakan karena meningkatnya risiko iskemia saraf optik, sebagai akibat dari reaksi terhadap obat antihipertensi ini..

Idebenone, dalam sebuah studi kecil yang dikontrol plasebo, ditunjukkan pada sekitar setengah dari pasien untuk mencapai manfaat moderat. Hasil terbaik adalah pada orang yang berada di awal penyakit..

α-Tocotrienol-quinone, metabolit vitamin E, telah berhasil dalam beberapa penelitian terbuka skala kecil dalam membalikkan timbulnya kehilangan penglihatan..

Ada berbagai pendekatan perawatan yang telah menjalani uji coba awal atau saran, belum ada yang memberikan bukti konklusif tentang manfaat dan keamanan untuk pengobatan atau pencegahan termasuk: brimonidine, minocycline, curcumin, glutathione, fototerapi inframerah, dan metode vektor virus.

"Pemupukan In Vitro pada Orang Ketiga" adalah bukti dari konsep metode penelitian untuk mencegah penyakit mitokondria dalam perkembangan janin manusia. Sejauh ini, kera yang layak telah diproduksi. Tetapi hambatan etis dan kognitif menghentikan penggunaan metode ini pada manusia..

Atrofi optik Leber

OMIM 535000

Tim profesional kami akan menjawab pertanyaan Anda.

Neuropati optik herediter Leber (neuropati optik herediter Leber, LHON), atau atrofi optik herediter Leber, atau penyakit Leber (tidak harus disamakan dengan Leber's amaurosis. - Nama-nama serupa, tetapi manifestasi klinisnya berbeda) - penyakit mitokondria, yang biasanya bermanifestasi sendiri dalam usia 15-35 tahun (namun, usia timbulnya penyakit dapat bervariasi dari 1 hingga 70 tahun). Atrofi optik Leber ditandai oleh penurunan lambat akut atau subakut bilateral akut dalam ketajaman visual sentral, sementara tidak disertai dengan rasa sakit di bola mata. Mata dapat dipengaruhi secara bersamaan dan berurutan, dengan selang waktu beberapa bulan. Sebagai aturan, penurunan penglihatan tetap terasa dan konstan, tetapi kasus-kasus dijelaskan ketika, setelah beberapa tahun, peningkatan penglihatan yang spontan terjadi, kadang-kadang signifikan. Pada tahap awal penyakit, penglihatan warna sering terpengaruh. Dalam sejumlah keluarga, selain mengurangi ketajaman visual, gejala neurologis juga terdeteksi: tremor, ataksia, distonia, kejang, dan dalam beberapa kasus penyakit yang tidak dapat dibedakan dari sklerosis multipel. Ciri-ciri khas neuropati optik herediter Leber adalah penetrasi yang tidak lengkap (hingga 50% pada pria dan 10% pada wanita) dan frekuensi tinggi penyakit di antara pria (pria menjadi sakit 3-5 kali lebih sering daripada wanita), mungkin terkait dengan aksi gen pengubah yang terkait-X, terletak di area Xp21. Telah ditunjukkan bahwa faktor-faktor risiko seperti stres, merokok, konsumsi alkohol, efek racun, obat-obatan dan infeksi memiliki pengaruh penting pada timbulnya dan perkembangan penyakit..

Sedangkan untuk penyakit lain dengan pewarisan mitokondria, neuropati optik herediter bawaan Leber ditandai oleh penularan keibuan, serta fenomena heteroplasmi (keberadaan dalam sel lebih dari satu jenis mitokondria), yang dalam beberapa kasus dapat menjelaskan penetrasi yang tidak lengkap.

Mutasi pada DNA mitokondria adalah penyebab neuropati optik herediter Leber. Ada 18 varian alelik dari penyakit yang terkait dengan mutasi missense di sejumlah gen mitokondria. Sebagian besar mutasi ini jarang terjadi (ditemukan dalam satu atau lebih keluarga di dunia), namun dalam 95% kasus, satu dari tiga mutasi utama terdeteksi: m.3460G> A, m.11778G> A atau m.14484T> C. Semuanya mengubah struktur gen yang mengkode protein kompleks pertama rantai pernapasan mitokondria.

Itu menunjukkan bahwa tingkat keparahan penyakit dan kemampuan untuk memulihkan penglihatan berkorelasi dengan mutasi yang diidentifikasi. Jadi, diyakini bahwa mutasi m.11778G> A menyebabkan bentuk yang paling parah, m.3460G> A - lebih ringan, dan m.14484T> C memberikan prognosis yang paling menguntungkan..

Kami telah mengembangkan kit untuk diagnostik DNA Atrofi optik Leber. Kit ini dimaksudkan untuk digunakan di laboratorium diagnostik profil genetik molekuler.

Center for Molecular Genetics mendiagnosis tiga mutasi utama utama m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, serta 9 mutasi primer yang lebih jarang: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Neuropati Optik Warisan Leber

Deskripsi

Neuropati optik Leber (Leber optic atrophy) adalah penyakit keturunan yang ditandai dengan cepat atau lambatnya perkembangan gangguan penglihatan sentral bilateral pada orang muda yang sehat secara somatik.

Sejarah studi masalah. Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh Theodor Leber pada tahun 1871, yang melaporkan 15 pasien dari empat keluarga. Selanjutnya, banyak penulis menerbitkan pengamatan mereka tentang keluarga dari Eropa, Asia, Amerika, Afrika, dan Australia, yang anggotanya telah mengungkapkan neuropati optik selama beberapa generasi..

Perhatian sebagian besar peneliti difokuskan pada mempelajari mekanisme pewarisan patologi. Seluk-beluk masalah mempelajari mekanisme pewarisan neuropati optik Leber adalah bahwa penyakit ini ditularkan secara eksklusif melalui garis ibu dan berkembang terutama pada pria. Pada tahun 1963, A. van Senus membuktikan bahwa itu tidak pernah ditularkan oleh pria. Pada saat yang sama, dengan penyakit resesif terkait-X, perkiraan kejadian perempuan tidak melebihi 1%, yang secara signifikan lebih rendah dari tingkat yang diamati dengan neuropati optik Leber. Berdasarkan fakta-fakta yang saling bertentangan ini, D.C. Wallace (1970) menyimpulkan: “Sebuah studi dangkal keluarga yang terkena dampak memberikan kesan warisan terkait seks. Peneliti yang menyelesaikan pekerjaan mungkin menyarankan pewarisan sitoplasma. Analisis yang lebih rinci mengarah pada kebingungan. ” Dalam karya selanjutnya, ia menekankan pentingnya faktor ibu ekstrachromosomal. Beberapa penulis tidak mengecualikan kemungkinan mentransfer zat seperti virus yang persisten ke dalam ovoplasma ibu atau lesi transplasental embrio..

Pada saat yang sama, pengaruh faktor lingkungan terhadap perjalanan penyakit dipelajari. J. Wilson (1965) menemukan korelasi antara keparahan manifestasi klinis neuropati optik Leber dan merokok. Berdasarkan pengamatannya, ia menyarankan bahwa dasar untuk gangguan visual pada pasien dengan neuropati optik Leber adalah gangguan metabolisme sianida. TA selanjutnya. Berninger et al. (1989) mengungkapkan peningkatan kadar sianida darah pada pasien dengan neuropati optik akut. K. Tsao et al. (1999) mengkonfirmasi korelasi antara pengalaman dan volume merokok dengan penetrasi dan ekspresivitas neuropati optik Leber.

Penelitian genetika. Sekarang telah terbukti bahwa pengembangan neuropati Leber disebabkan oleh mutasi titik pada DNA mitokondria, yang mengarah pada penggantian satu asam amino dengan yang lain. Dugaan pewarisan mitokondria neuropati optik Leber dikonfirmasi pada tahun 1988 oleh D.C Wallace dkk., Yang merupakan orang pertama yang mengidentifikasi titik mutasi DNA mitokondria pada posisi nukleotida 11778 pada pasien dengan sembilan neuropati optik Leber. Sebagai hasil dari mutasi ini, arginin digantikan oleh histidin dalam kodon 340 gen NADP-dehydrogenase subunit 4. Mutasi 11778 diidentifikasi pada 50-60% dari semua keluarga yang diperiksa oleh ahli genetika yang anggotanya sakit dengan neuropati Leber.

Mutasi patogenetik signifikan lainnya (primer) pada posisi 3460 DNA mitokondria pada pasien dengan neuropati Leber dari tiga keluarga yang anggotanya tidak menunjukkan mutasi 11778 didirikan oleh K. Huoponen et al. (1991). Mutasi pada kolom 52 dari gen yang mengkode subunit 1 dari NADP-dehydrogenase ini mengarah pada penggantian alanin dengan treonin. Kemudian N. Howell et al. (1991), serta D.R. Johns (1992) mengidentifikasi mutasi pada posisi nukleotida 3460 dalam 15 keluarga pasien dengan neuropati optik Leber. Mutasi pada 3460 terdeteksi pada sekitar 8% pasien dengan neuropati Leber..

Segera mutasi ditemukan pada posisi nukleotida 15257 dan 15182 dalam gen apocytochrome b. Ketika memeriksa 120 keluarga yang anggotanya sakit dengan neuropati optik Leber, mutasi 15257 terdeteksi pada 8% silsilah.

D. Besch et al. (1999) menetapkan mutasi titik utama DNA mitokondria pada posisi nukleotida 14568 pada pasien dengan neuropati optik, Leber, ibunya, dan empat anggota keluarga ini yang tidak terpengaruh pada sisi ibu.Mutasi ini menyebabkan penggantian glisin pada seri pada gen ND6. Tidak ada gangguan visual yang ditemukan pada ibu proband, tetapi dengan oftalmoskopi, mikroangiopati peripapiler terdeteksi.

Ini bukan daftar mutasi yang ditemukan pada pasien dengan neuropati optik Leber. Saat ini, sekitar 20 mutasi titik diketahui. Dalam semua kasus, mereka mempengaruhi komponen kompleks (dan III dari rantai pernapasan fosforilasi oksidatif.

Kompleks 1 (kompleks NADH-dehidrogenase) adalah komponen protein terbesar dari rantai pernapasan yang mengandung lebih dari 22 rantai polipeptida yang dikodekan oleh genom mitokondria dan nuklir. Telah ditetapkan bahwa mutasi G3460A pada gen ND1 pada fibroblast yang dikultur menyebabkan penurunan aktivitas dehidrogenase NADH hingga 40% dibandingkan dengan norma, sedangkan sintesis ATP yang terkait dengan kompleks I tetap tidak berubah..

V.Carelli et al. (1999) meneliti efek mutasi 14459 dan 14484 dalam subunit ND6 (Met 64 Val) pada kompleks I. Mutasi 14459 terdeteksi pada pasien dengan neuropati optik Leber yang dikombinasikan dengan dystonia otot. Mutasi ini menginduksi pemulihan aktivitas spesifik kompleks NADH dehydrogenase dan meningkatkan sensitivitasnya terhadap decubluquinol, substrat kompleks b-C | rantai pernapasan (kompleks II). Jadi, kompleks I dihambat oleh produk dari reaksi yang dikatalisasi olehnya. Mutasi 14484 tidak memiliki efek yang sama pada aktivitas spesifik kompleks I, namun, menentukan sensitivitas yang lebih tinggi dari kompleks enzim ini dibandingkan dengan bentuk yang tidak diredam untuk inhibitor - analog ubiquinone.

Analisis dari 70 sekuens berbeda dari subunit ND6 menunjukkan bahwa wilayah molekul protein yang paling dikonservasi secara lokal menyerupai bagian dari sitokrom b yang berinteraksi dengan ubiquinone atau ubiquinol dalam kompleks sitokrom oksidase (kompleks III)..

Dengan demikian, semua mutasi mempengaruhi sistem fosforilasi oksidatif, sehingga mengganggu metabolisme energi dalam sel. Menurut hipotesis A. Sadun (1998), sebagai akibat dari penurunan jumlah molekul ATP di bawah tingkat ambang tertentu, transportasi akson anterograde mitokondria diblokir, yang menyebabkan kekurangan ATP dan, akibatnya, kematian neuron.

Identifikasi diagnosis menggunakan analisis DNA mitokondria menunjukkan bahwa neuropati optik Leber mencakup rentang usia yang lebih luas, dan wanita sakit jauh lebih sering daripada yang diperkirakan sebelumnya. N. Thicme et al. (1999) melaporkan keluarga dengan 9 anggota yang memiliki neuropati optik Leber karena mutasi 11.778 subunit ND4, delapan di antaranya perempuan di bawah usia 10 tahun..

Lima mutasi (11778, 3460, 14484, 15257, dan 14568) bersama-sama menyumbang lebih dari 90% dari mutasi titik yang diidentifikasi dalam semua silsilah dengan fenotip neuropati optik Leber. Diyakini bahwa masing-masing dari mereka memiliki nilai patogenetik primer. Beberapa mutasi sekunder juga telah diidentifikasi bahwa, bertindak sebagai sinergis, dapat menyebabkan perkembangan neuropati optik Leber.

R.I Oostra et al. (1994) meneliti distribusi 7 mutasi DNA mitokondria dan hubungannya dengan manifestasi klinis neuropati optik Leber pada 334 pasien dari 29 keluarga. Mutasi pada posisi nukleotida 11778, 3460, dan 14484, yang terjadi hanya dengan neuropati optik Leber, terdeteksi di masing-masing 15, 2, dan 9 keluarga. Dalam 3 keluarga, tidak ada mutasi ini yang diidentifikasi. Mutasi pada posisi nukleotida 15257, 13708, 4917 dan 4216, yang sebelumnya ditemukan baik pada pasien dengan neuropati optik Leber dan pada orang sehat, diidentifikasi masing-masing dalam 1, 10, 3, dan 12 keluarga. Kombinasi mutasi DNA mitokondria ditemukan pada anggota sebagian besar keluarga yang diperiksa. Pada pasien dari 11 keluarga di mana hanya satu mutasi terdeteksi - 11778, penyakit ini memanifestasikan rata-rata usia 29,2 tahun, dan ketajaman visual yang dihasilkan rata-rata 0,113. Tingkat keparahan manifestasi fenotipik dari neuropati optik Leber pada pasien dengan mutasi pada posisi nukleotida lainnya tergantung pada genotipe mitokondria..

Dalam keluarga pasien dengan neuropati optik Leber, fenomena heteroplasma dijelaskan: jumlah DNA mitokondria mutan bervariasi pada pasien yang berbeda dari 5 hingga 300% dari semua DNA mitokondria yang tersedia. Suatu penyakit berkembang ketika persentase DNA mutan mencapai nilai ambang batas. Jumlah DNA mutan dalam sel-sel tubuh berkorelasi dengan keparahan gejala klinis. Dalam proses evolusi, heteroplasmi DNA mitokondria dapat dipertahankan secara efektif selama beberapa generasi. Pada saat yang sama, pada beberapa individu, fiksasi salah satu bentuk DNA mitokondria sebagai hasil eliminasi lengkap acak dari bentuk lain selama oogenesis adalah mungkin. Jadi, dalam beberapa kasus, karena heteroplasmi pada ibu, DNA mutan tidak menular ke anak-anak. M.T. Lott et al. (1990) melaporkan silsilah di mana jumlah DNA mutan meningkat dari generasi ke generasi, berkorelasi dengan tingkat keparahan manifestasi fenotipik. Para penulis juga menemukan bahwa kandungan DNA mutan dalam darah dan rambut berbeda pada subjek yang sama. Dengan demikian, identifikasi dan kuantifikasi heteroplasma sangat penting untuk diagnosis, prognosis dan penentuan ekspresi fenotipik..

Meskipun atrofi saraf optik Leber secara tradisional dianggap sebagai penyakit turunan keluarga, saat ini, dokter sering mengamati pasien yang manifestasi penyakitnya dapat dianggap sporadis. Keluarga kasus neuropati optik Leber menyumbang 43% dari total jumlah pasien untuk mutasi 11778, 78% untuk mutasi 3460, 65% untuk mutasi 14484 dan 57% untuk mutasi 15257.

Manifestasi klinis. Neuropati optik Leber berkembang pada orang sehat somatik, biasanya berusia 18-30 tahun, namun, kasus perkembangan penyakit (mutasi 11778) diketahui pada anak berusia 8 tahun, serta pada pria berusia 73 tahun. P. Pezzi et al. (1998) melaporkan seorang Italia berusia 10 tahun dengan neuropati optik Leber karena mutasi N01 / 3460. Di Eropa, Australia dan Amerika Serikat, pria merupakan 80-90% pasien.

Penyakit ini memanifestasikan dirinya sebagai penurunan akut atau subakut dalam ketajaman visual, penampilan skotoma sentral dalam bidang penglihatan. Kehilangan penglihatan mungkin mendadak, atau mungkin mulai secara bertahap dan berkembang selama 2 tahun atau lebih. Penyakit ini bersifat bilateral, tetapi dalam banyak kasus, kerusakan pada mata kanan dan kiri berkembang secara tidak bersamaan. Gangguan penglihatan sentral mata pasangan dengan lesi non-simultan muncul rata-rata setelah 2 bulan. Dengan ophthalmoscopy, pseudo-edema dan keunggulan disc optik, dilatasi telangiectatic dari kapiler dari jaringan pra dan peripapiler, dan tortuositas pembuluh dapat dideteksi (Gambar 14.3). Selanjutnya, pada beberapa pasien, setengah temporal dari diskus optikus pucat. Perubahan fundus yang dijelaskan di atas terdeteksi pada 58% pasien dengan mutasi 11778.

Angiografi fluoresensi. Fag dalam neuropati optik Leber tidak informatif dan hanya digunakan untuk diagnosis banding dengan neuritis optik, disk kongestif, neuropati optik iskemik anterior, atau edema semu dari kepala saraf optik. Dalam PHAG, pasien dengan neuropati optik Leber tidak mendeteksi hiperfluoresensi diskus dan pembuluh papiler (lihat, Gambar 14.3).

Fungsi visual. Ketajaman visual. Ketajaman visual akhir tergantung pada jenis mutasi dan bervariasi 0,8-0,01. Dalam kasus yang paling parah, pada pasien dengan mutasi 11778, penglihatan menurun menjadi 0. Pada saat yang sama, pada pasien dengan mutasi 3460, ketajaman visual akhir dalam kasus yang merugikan adalah "proyeksi cahaya yang benar," dan pada pasien dengan mutasi 15257, "gerakan tangan di wajah". Pada pasien dengan mutasi 14484 dengan hasil yang buruk, penghitungan jari masih mungkin dilakukan. Sebelumnya diyakini bahwa dalam kasus-kasus di mana penyakit ini bermanifestasi sebelum usia 15 tahun, prognosis untuk penglihatan lebih menguntungkan, tetapi dalam penelitian selanjutnya tren ini tidak dicatat..

Ketajaman visual pada beberapa pasien dengan neuropati optik Leber dapat sebagian dikembalikan, yang ditentukan terutama oleh jenis mutasi dan pada tingkat yang lebih rendah tergantung pada faktor-faktor eksternal, khususnya, pada penyalahgunaan merokok dan alkohol. Sebagai contoh, ketajaman visual meningkat sedikit hanya pada 4% pasien dengan mutasi 11778 rata-rata 36 bulan setelah timbulnya penyakit, sedangkan dari pasien dengan mutasi 3460 - rata-rata 22% setelah 68 bulan, pasien dengan mutasi 15257 - pada 28% setelah 16 bulan, dan dari pasien dengan mutasi 14484 - dalam 37% setelah 16 bulan. Y. Hotta et al. (1993) menggambarkan kasus neuropati optik Leber atipikal dengan mutasi 11778 dengan lesi asimetris dan ketajaman visual akhir tinggi 0,8 untuk OD dan 0,05 untuk OS. M. Nakamura dan M. Yamamoto (2000) mengamati seorang remaja di mana penyakit yang disebabkan oleh mutasi 1.177 diwujudkan pada usia 15 tahun, disertai dengan penurunan ketajaman visual menjadi 0,1 / 0,1. Selanjutnya, peningkatan tajam ketajaman visual menjadi 0,6 / 0,7 dicatat, yang tidak berubah selama 4 tahun pengamatan berikutnya. P. Pezzi et al. (1998) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 10 tahun dengan neuropati optik Leber (mutasi ND1 / 3460), yang mengalami penurunan ketajaman visual secara bertahap dari kedua mata menjadi 20/300, dikombinasikan dengan skotoma sekecral bilateral dan dischromatopsia. Selama 2 tahun berikutnya, ketajaman visual masing-masing mata secara bertahap pulih ke 1.0 dan tetap tidak berubah selama 9 tahun pengamatan.

Deteksi mutasi pada 11778 pada pasien dengan neuropati optik Leber adalah tanda prognostik yang tidak menguntungkan untuk penglihatan. Pada pasien dengan mutasi 3460, sebaliknya, mereka memiliki prognosis visual yang relatif optimis: pada sekitar 20% dari mereka, ketajaman visual sebagian pulih (kadang-kadang hingga 0,7-0,8). Pada saat yang sama, dalam keluarga di mana mutasi 3460 terdeteksi, dibandingkan dengan keluarga di mana mutasi 11778 ditentukan, neuropati optik Leber lebih sering lebih dari satu anggota keluarga, tetapi beberapa.

Pandangan. Pada tahap awal penyakit, skotoma centrocecal relatif terungkap dalam bidang penglihatan. Kemudian, skotoma absolut sentral yang luas (hingga 10-15 °) terbentuk, yang pada hampir semua pasien bertahan sampai akhir hayat. Cukup sering, skotoma sentral menyebar ke perifer ke atas atau ke bawah.

Dalam beberapa kasus, regresi perubahan parsial atau lengkap dalam bidang pandang dimungkinkan. Selama pemulihan fungsi visual pada pasien dengan neuropati optik Leber, dinamika positif perubahan dalam bidang penglihatan biasanya mendahului peningkatan ketajaman visual dan penglihatan warna. Sebagai aturan, peningkatan ketajaman visual yang signifikan dicatat pada pasien di mana, dalam batas-batas skotoma sentral yang luas, "pulau" kecil dari kecerahan yang dipulihkan dari sensitivitas oh muncul. Selama skotoma tidak fenestrate, ketajaman visual pada pasien dengan neuropati optik Leber tidak meningkat..

Penglihatan warna. Pada sebagian besar pasien dengan neuropati optik Leber, gangguan penglihatan warna pada bagian merah-hijau dari spektrum terdeteksi, seperti halnya lesi yang didapat dari saraf optik. Ada laporan gangguan penglihatan warna pada pembawa, terutama oleh jenis tritanopia.

Sensitivitas kontras spasial. Pada fase awal penyakit, penurunan sensitivitas kontras ditentukan di wilayah frekuensi spasial menengah dan tinggi. Saat penglihatan menurun, gangguan sensitivitas kontras spasial meluas ke seluruh rentang frekuensi.

Studi elektrofisiologi. ERG dan EOG pada pasien dengan neuropati optik Leber tidak berubah.

Ketika mendaftarkan pola-ERG, penurunan amplitudo komponen N95 yang signifikan terdeteksi, yang dalam beberapa kasus tidak dapat dibedakan dari aktivitas latar belakang. Amplitudo komponen P50, sebagai suatu peraturan, tidak berubah.

Saat mendaftarkan VIZ pada flash, penurunan amplitudo komponen P100 dan peningkatan latensi dicatat. Beberapa penulis menekankan bahwa pada pasien dengan neuropati Leber, komponen positif utama dari bifurcate PEP V100, membentuk apa yang disebut kompleks PNP. Fenomena elektrofisiologis ini tidak patognomonik untuk neuropati optik Leber, seperti juga diamati pada lesi jalur optik etiologi lain..

Pola-reversibel VIZ berkurang tajam dalam amplitudo, konfigurasinya sangat buruk (tidak mungkin untuk menentukan beberapa komponen respons), latensi komponen P100 meningkat secara signifikan (Gbr. 14.4). Pada fase awal penyakit, perubahan VEP dominan, dicatat pada pola dengan sel ukuran 55-7 '(frekuensi spasial menengah dan tinggi), kemudian mengungkapkan pelanggaran respons terhadap stimuli 220-110' (frekuensi spasial rendah). Pada pasien dengan ketajaman visual di bawah 0,01, VEP pola-reversibel tidak dicatat..

Manifestasi sistemik. Pada pasien dengan neuropati optik, Leber dan kerabat ibu mereka sering mengungkapkan gangguan sistemik. Dalam sejumlah silsilah, berbagai kelainan kardiologis ditemukan. Dalam 9% keluarga Finlandia, di mana ada pasien dengan neuropati optik Leber, mereka sering mendiagnosis sindrom rangsangan miokard prematur, misalnya, sindrom Wolff-Parkinson-White atau Lone-Gai she-Levin. Penyimpangan serupa ditemukan oleh Y-Mashima et al. (1996) pada 8% pasien dengan neuropati optik Leber dan berbagai jenis mutasi DNA mitokondria dari 35 keluarga Jepang. Dalam anggota silsilah Afrika Amerika dengan mutasi 11778, perpanjangan interval Q - T pada EKG didirikan. Kelainan kerangka dan berbagai gejala neurologis (ataksia, pelanggaran refleks tendon, neuropati sensorik) juga dijelaskan..

Selama dekade terakhir, ada laporan kombinasi neuropati optik Leber dan multiple sclerosis pada beberapa pasien. Para penulis studi ini tidak mengecualikan hubungan patogenetik yang mungkin antara multiple sclerosis dan neuropati optik Leber. Haplotipe spesifik DNA mitochocdrial terdeteksi hanya pada pasien dengan multiple sclerosis, dikombinasikan dengan neuritis optik, tetapi tidak ditemukan pada pasien dengan multiple sclerosis tanpa gangguan visual yang bersamaan. Pada 2 pasien dengan multiple sclerosis, mutasi 15,257 DNA mitokondria terdeteksi. M.T. Bhatti dan N.J. Newman (1999) melaporkan beberapa pasien dengan kerusakan SSP demielinasi yang dikombinasikan dengan neuropati optik Leber karena mutasi 11778 dan 14484. Pada saat yang sama, U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), serta D.S. Mojon et al. (1999) NS menemukan mutasi primer 11778, 3460 atau 14484 di tidak ada dari 203 pasien yang diperiksa dengan multiple sclerosis. Hasil serupa diperoleh oleh V. Kalman et al. (1998), serta E. Wilichowski et al. (1998). Pada pasien dengan multiple sclerosis, yang debutnya adalah neuritis optik akut, hanya mutasi titik sekunder pada posisi nukleotida 4917, 4216, dan 13708 yang terdeteksi. Dengan demikian, kombinasi multiple sclerosis dan neuropati optik Leber sangat jarang dan saat ini tidak ada bukti yang meyakinkan tentang hubungan patogenetik mereka..

Pengobatan. Saat ini, tidak ada cara untuk secara efektif mencegah dan mengobati neuropati optik Leber. Steroid yang digunakan secara tradisional, antagonis sianida, hidroksikobalamin tidak memberikan efek. Teknik-teknik bedah yang diusulkan sebelumnya juga tampak meragukan. Menempatkan pentingnya peran sianida dalam patogenesis neuropati Leber, I. Syme et al. (1983) menggunakan sistin per oral pada 4-8 g per hari dalam kombinasi dengan pemberian hidroksikobalamin secara intramuskuler pada 1000 MKT 3 kali seminggu. Pada 35% pasien selama periode observasi 1 tahun, ketajaman visual selama pengobatan meningkat menjadi 0,3. Namun, laporan ini muncul dalam cetakan beberapa tahun sebelum peran mutasi DNA mitokondria dalam patogenesis neuropati optik Leber didirikan. Sementara itu, hasil studi yang baru-baru ini diterbitkan mengenai fitur alami neuropati optik Leber karena mutasi jenis tertentu memungkinkan untuk meragukan efektivitas rejimen pengobatan yang diusulkan. Sebagai contoh, dalam studi selanjutnya, kemungkinan pemulihan spontan penglihatan 16 bulan setelah timbulnya penyakit ditunjukkan pada 37% pasien dengan neuropati optik Leber karena mutasi 14484. Data ini praktis bertepatan dengan efek pengobatan dalam studi oleh I. Syme et al. (1983).

Seperti halnya penyakit lain yang disertai dengan gangguan mitokondria, penunjukan koenzim Q tampaknya masuk akalsepuluh dan ATP, walaupun obat ini tidak memberikan efek terapeutik yang jelas.

Atrofi optik Leber: aspek klinis dan genetik (tinjauan ilmiah)

L.G. Kirillova, A.A. Shevchenko, L.Yu. Silaeva, Institusi Negara "Institut Pediatri, Kebidanan dan Kandungan, Akademi Ilmu Kedokteran Ukraina", Kiev

Pandangan modern tentang masalah penyakit mitokondria - atrofi saraf optik Leber, penilaian berbagai metode diagnosis dan pengobatan, serta perlunya studi genetik molekuler untuk mendeteksi mutasi patogen DNA mitokondria disajikan. Diagnosis yang tepat waktu memungkinkan Anda untuk menghindari pemeriksaan yang tidak perlu untuk menerapkan efektivitas klinis perawatan dan prognosis penyakit.

Atrofi optik Leber, penyakit mitokondria, penelitian genetik molekuler.

Dalam beberapa tahun terakhir, klinik klasik dari banyak penyakit dalam neuropediatrik telah banyak berubah sehingga seorang klinisi yang berpengalaman sering secara mental bertanya pada dirinya sendiri pertanyaan: "Apa yang diwakili klinik dan proses dari proses patologis yang saya temui?" Kadang-kadang sangat sulit untuk mencapai konsensus pada konsultasi dokter tentang penyakit tertentu, dan kesulitan ini dalam banyak kasus dapat dijelaskan oleh fakta bahwa, mengetahui keberadaan sejumlah penyakit mitokondral, kami tidak dapat mengkonfirmasi atau mengecualikan dugaan patologi tanpa penelitian genetik yang mendalam.

Dalam prakteknya, seseorang harus berurusan dengan ketika orang tua dan anak-anak beralih ke dokter anak, dan kemudian ke ahli saraf, yang semakin kehilangan ketajaman visual mereka dengan perubahan ophthalmic di fundus. Dalam kasus seperti itu, pertama-tama perlu untuk mengecualikan semua jenis proses inflamasi, tumor otak, dan penyakit degeneratif herediter. Jarang kita memikirkan atrofi mitokondria dari saraf optik Leber. Alasan penulisan artikel ini adalah dua kasus penyakit anak-anak yang berada di departemen neuropsikiatrik pediatrik IPAG AMS dari Ukraina selama setahun terakhir (salah satunya didiagnosis dengan atrofi bawaan Leber di Moskow dan dikonfirmasi secara genetik).

Atrofi optik Leber telah dikenal sebagai bentuk kebutaan keluarga sejak akhir abad ke-19, ketika pada tahun 1871 dokter mata Jerman Theodor Leber memberikan deskripsi pertama tentang patologi ini. Penyakit ini dimanifestasikan oleh penurunan bilateral yang cepat dalam penglihatan dengan skotoma sentral, gangguan penglihatan warna dan diwariskan oleh tipe resesif, terkait jenis kelamin. Mengingat bahwa saraf optik adalah substrat utama lesi, dan dalam banyak kasus ada gangguan dan lesi neurologis lainnya, penyakit Leber dapat dikaitkan dengan penyakit neurologis [3, 29]. Perlu dicatat bahwa atrofi visual Leber adalah penyakit di mana mutasi titik DNA mitokondria terdeteksi. Pada tahun 1988, D.C. Wallace et al. ditemukan bahwa atrofi optik Leber dikaitkan dengan penggantian nukleotida ke-11778 dari gen mitokondria yang mengkodekan subunit ke-4 kompleks I dari rantai pernapasan. Selanjutnya, mutasi lain yang menyebabkan penyakit ini ditemukan. Dalam kebanyakan kasus, mereka mempengaruhi gen mitokondria yang mengkode protein yang terlibat dalam transfer elektron dalam rantai pernapasan dengan gangguan fosforilasi mitokondria. Dalam 95% kasus, tiga mutasi dideteksi dalam DNA mitokondria pada posisi 11778, 3460 dan 14484 [4, 15, 17]. Mutasi 11778A (penggantian basa guanin / adenil pada posisi 11778 DNA mitokondria, mengarah pada penggantian arginin dengan histidin dalam kodon ke-34 dari gen dehidrogenase subunit 4 NADH), terjadi pada 69% kasus di hampir semua kelompok populasi. Mutasi 14484С (substitusi basa tiamin / sitosin pada posisi 14484 С DNA mitokondria, yang mengarah pada substitusi metionin untuk valin dalam gen NADH-dehydrogenase subunit 6) terjadi pada 14% kasus, terkonsentrasi pada imigran dari Belanda dan Inggris, dan mutasi 3460А (substitusi dari guanine / adenine pada posisi 3460 DNA mitokondria, yang mengarah pada penggantian alanin dengan treonin dalam kodon ke-52 dari gen subunit 1 dari NADH-dehydrogenase) - pada sekitar 13% kasus. Mutasi 15.275 ditemukan pada sebagian kecil keluarga. Mutasi mitokondria yang menyebabkan penyakit Leber ditularkan dari ibu ke semua anak, namun penyakit ini berkembang terutama pada anak laki-laki. Ditetapkan bahwa rasio pria yang terkena dampak, masing-masing, adalah 5: 1, dan usia rata-rata manifestasi adalah 23-26 tahun (onset paling awal pada 4 tahun dan paling lambat pada 86 tahun), bentuk bawaan dicatat terutama pada anak-anak. Ditemukan juga bahwa paling sering patologi ini terjadi pada penduduk Eropa Utara atau Jepang, dan ada perbedaan antar populasi dalam rasio mutasi primer. Sebagai contoh, di Asia, proporsi mutasi 11778A lebih tinggi daripada di negara-negara Barat [13, 29, 35]. Menurut data epidemiologis, kejadian penyakit Leber di timur laut Inggris adalah 3,3 per 105 populasi, frekuensi pembawa adalah 8,9 per 105, dan di Finlandia prevalensinya sekitar 1: 50.000 [6, 14]. Di Australia, di antara semua pasien tunanetra yang terdaftar, atrofi optik Leber adalah 0,4-2% [19]. Di antara faktor-faktor eksternal yang meningkatkan penetrasi gen mutan dan memprovokasi manifestasi penyakit Leber adalah konsumsi alkohol dan merokok. Dalam hal ini, efek merokok dikaitkan dengan aksi sianida, karbon monoksida dan racun asap tembakau lainnya pada proses fosforilasi oksidatif. Ada juga laporan terpisah yang memprovokasi faktor eksternal dalam bentuk cedera otak traumatis, stres psikoemosional, obat androgenik, obat anti-TB etambutol dan obat antivirus yang digunakan dalam AIDS [10, 12, 22, 30]. Kasus-kasus klinis penyakit Leber yang digambarkan diwakili oleh kedua silsilah yang luas dengan sejumlah besar orang sakit, dan kasus atrofi saraf optik sporadis tanpa adanya indikasi karakteristik riwayat keluarga. Yang menarik adalah penelitian yang dilakukan oleh ahli genetika Kanada dari universitas Quebec dan Montreal, yang memungkinkan untuk menentukan asal penyakit Leber di Quebec. Mereka berhasil mengidentifikasi gadis yang menularkan penyakit genetik langka ini kepada keturunannya - penduduk Quebec. Dia ternyata adalah salah satu dari 700 gadis yatim yang dikirim oleh Raja Prancis Louis XIV ke Provinsi Cantik (sebagaimana Quebec disebut) pada tahun 1663-1673 untuk meningkatkan dan secara radikal mengubah situasi demografis di sana. Dengan menggunakan basis data yang luas dari semua orang Quebec yang lahir setelah tahun 1800, silsilah dari 11 penduduk kota membawa mutasi yang mengarah pada munculnya penyakit Leber. Ditemukan juga bahwa Kanada yang berbahasa Perancis lebih cenderung mengalami mutasi 14484C, yang sangat jarang terjadi di Inggris dan tidak terdaftar sama sekali di Finlandia [14, 20, 29]. Fakta-fakta ini mencerminkan nilai informatif yang tinggi dari studi genetika untuk diagnosis kondisi seperti itu..

Dalam kebanyakan kasus, waktu perkembangan kehilangan penglihatan dapat ditandai sebagai akut atau subakut dengan stabilisasi fungsi visual pada tingkat rendah dalam beberapa hari, minggu atau bulan. Waktu stabilisasi rata-rata pada kebanyakan pasien adalah sekitar 4-6 minggu. Timbulnya perkembangan gejala penyakit ini ditandai dengan memburuknya ketajaman visual sentral yang tanpa rasa sakit di satu mata. Mata kedua biasanya terlibat beberapa minggu atau bulan kemudian. Namun, ada laporan timbulnya simultan dan kerusakan pada kedua mata. Ketajaman visual terakhir dalam banyak kasus tidak melebihi seratus unit. Penglihatan warna biasanya dipengaruhi pada tahap awal perkembangan penyakit untuk sebagian besar. Karakteristiknya adalah adanya cacat bidang visual dengan deteksi lokalisasi absolut atau relatif sentral / paracentral oleh ternak terhadap warna putih dan warna lainnya. Penggunaan pengujian warna dapat mendeteksi gangguan visual pada tahap awal sebelum penurunan ketajaman visual yang terukur terjadi. Juga harus dicatat bahwa deteksi persepsi warna abnormal pada kerabat yang asimptomatik tidak dapat secara andal memprediksi kemungkinan risiko terserang penyakit ini. Dalam kebanyakan kasus, gangguan penglihatan tetap terasa dan konstan [2, 28]. Namun, selain penyakit pada perjalanan klasik, bentuk subklinis dibedakan, di mana perkembangan lambat dari penyakit dengan sedikit penurunan ketajaman visual dicatat. Kasus peningkatan spontan fungsi visual, kadang-kadang dari tingkat yang signifikan, yang dapat terjadi bertahun-tahun setelah manifestasi, juga dijelaskan. Selama studi oftalmologis selama fase akut kehilangan penglihatan, hiperemia dari puting diskus saraf optik, dilatasi dan tortuositas pembuluh darah berukuran kecil dan sedang, pendarahan dan pengaburan tepi disk terdeteksi. Semua hal di atas paling sering ditafsirkan sebagai tanda-tanda proses inflamasi. Namun, menurut angiografi fluoresensi, permeabilitas vaskular tidak berubah. Dalam hal ini, perlu dicatat tiga serangkai perubahan patognomonik pada fundus pada pasien dalam fase akut kehilangan penglihatan, yang disorot dalam J.L. Smith et al. [33]: microangiopathy telangiectatic circumpapillary, pembengkakan serabut saraf di sekitar disk dan tidak adanya transudasi pewarna selama angiografi fluoresensi [32]. Dalam dinamika, beberapa bulan setelah timbulnya penyakit, telangiectasia dan pseudo-edema sembuh, puting saraf optik mulai memudar secara bertahap dan atrofi sederhana dari saraf optik berkembang. Biasanya seluruh puting menjadi pucat, lebih jarang - hanya bagian temporal, di wilayah papillomacular, yang mungkin merupakan satu-satunya tanda yang tersisa setelah fase akut penyakit. Dalam beberapa kasus, mungkin ada tanda-tanda microangiopathy kapiler dari daerah peripapillary, termasuk dalam kerabat tanpa gejala, yang dapat dianggap sebagai penanda diagnostik penyakit. Pada sebagian besar pasien dengan penyakit Leber, gangguan penglihatan adalah tanda klinis paling signifikan dari penyakit ini [28, 29]. Pada pria, risiko gangguan penglihatan yang signifikan adalah dari 20 hingga 83%, dan pada wanita - 4-32% [2]. Dalam beberapa studi anatomi patologis yang diuraikan, ditemukan bahwa di seluruh saraf optik dari bola mata ke kiasme, proses atrofi serabut saraf dengan pembusukan selubung paru, pertumbuhan glia, dan perubahan cabang kecil dari palang jaringan ikat tanpa adanya perubahan inflamasi diucapkan. Tanda morfologis penting dalam kasus penyakit Leber mungkin pembengkakan pada selaput optik saraf optik, yang tidak ada dengan atrofi saraf optik dari etiologi yang berbeda [9]. Perlu dicatat bahwa dalam sejumlah silsilah keberadaan apa yang disebut sebagai karakter terkait telah ditetapkan. Silsilah menggambarkan pasien dengan tanda-tanda klinis penyakit Leber dalam kombinasi dengan kelainan neurologis yang parah, termasuk kasus distonia umum, ataksia serebelar ringan, neuropati sensorik distal, paraparesis spastik, tremor, kejang, migrain, mioklonia, parkinson dan gangguan mental. Sebelumnya, ada gagasan bahwa penyebab penyakit Leber adalah opto-chiasmal arachnoiditis, tentang perawatan pembedahan yang dilakukan dalam bentuk diseksi adhesi chiasmal. Namun, pandangan tersebut direvisi dan tidak berdasar, dan perubahan arachnoid yang ditemukan dalam beberapa kasus selama operasi dianggap sebagai sekunder [2]. Pada pasien dengan penyakit Leber, gangguan neurologis terdeteksi hingga 59% [24]. Salah satu gejala umum adalah tremor. Menurut beberapa penulis, ini terjadi pada 20% kasus. Tercatat bahwa tremor mungkin merupakan satu-satunya manifestasi dari kereta mutasi 11778A. Dalam literatur ada indikasi kemungkinan mengembangkan gangguan neurologis tanpa patologi penglihatan pada wanita pembawa mutasi. Perlu dicatat bahwa penyakit Leber sering harus dibedakan di klinik neurologi dengan multiple sclerosis. Pada saat yang sama, perubahan serupa dengan yang diamati dengan multiple sclerosis dengan pencitraan resonansi magnetik juga dijelaskan. Telah dicatat bahwa kombinasi ini paling khas untuk mutasi 11778A, dan di antara pasien dengan mutasi ini adalah untuk wanita [3, 25, 28]. Juga, sejumlah silsilah menggambarkan kombinasi penyakit Leber dengan kelainan kerangka keluarga. Terutama khas adalah adanya kyphoscoliosis pada penyakit Leber karena mutasi 3460A [24]. Perlu juga disebutkan fakta bahwa banyak penyakit mitokondria dapat menyebabkan diabetes mellitus, yang berhubungan dengan mutasi DNA mitokondria (Cairns-Sayre syndromes, MELAS) dan DNA nuklir (Friedreich ataxia, lipomatosis serviks familial). Namun, kombinasi penyakit Leber dan diabetes sangat jarang. Juga tidak dijelaskan dengan adanya penyakit Leber dan patologi endokrin lainnya [7, 11].

Ketika menganalisis pentingnya teknik diagnostik tambahan, ditemukan bahwa ketika melakukan pencitraan resonansi magnetik, kerusakan spesifik pada saraf optik dapat dideteksi, dan studi tambahan seperti elektroensefalografi, computed tomography, dan tusukan tulang belakang tidak menunjukkan [16, 33]. Ketika melakukan biopsi otot, tidak ada perubahan karakteristik yang dicatat, namun, menurut beberapa penulis, peningkatan ukuran mitokondria subsistem tanpa mengganggu struktur mereka dan sedikit variasi dalam ukuran serat otot terungkap, yang menunjukkan adanya proses miopati spesifik [2, 31].

Sebuah studi elektrokardiografi (EKG) pada 9% kasus mengungkapkan pelanggaran jenis sindrom Wolff - Parkinson - White (WPW), yang disebabkan oleh adanya cara abnormal tambahan untuk melakukan impuls listrik dari atrium ke ventrikel - yang disebut balok Kent [21, 26]. Bundel ini dapat ditempatkan di mana saja di sekitar cincin atrioventrikular kanan atau kiri. Dalam hal ini, eksitasi dilakukan dari atrium ke ventrikel di sepanjang jalur yang biasa - simpul atrioventrikular (AV node) dan bundel-Nya, dan sepanjang bundel Kent anomali tambahan. Dalam hal ini, berkas Kent melakukan impuls listrik jauh lebih cepat daripada simpul atrioventrikular, oleh karena itu, eksitasi ventrikel dengan sindrom WPW dimulai segera setelah depolarisasi atrium. Ini mengarah pada pemendekan tajam interval P-Q kurang dari 0,12 detik, yang merupakan salah satu tanda paling penting dari gairah ventrikel prematur. Gelombang eksitasi ditarik dari atrium ke ventrikel melalui bundel Kent tambahan yang perlahan merambat dengan cara yang tidak biasa di sepanjang bagian basal ventrikel, yang berkontribusi terhadap penampilan pada EKG gelombang eksitasi ventrikel tambahan - gelombang D, dalam tabrakan yang dengan gelombang depolarisasi utama (merambat melalui simpul AV dan bundel-Nya) kompleks QRS cacat dan diperluas terjadi, yang juga merupakan tanda penting dari sindrom WPW. Juga, gangguan konduksi jantung seperti sindrom Clerk-Levy-Cristesco (CLC) dengan adanya jalur abnormal tambahan impuls listrik antara atrium dan berkas berkas-Nya - berkas James dicatat. Bundel ini, seolah-olah, pirau atrioventrikular node, menyebabkan eksitasi dipercepat dari ventrikel. Tidak seperti sindrom WPW, gelombang eksitasi pada sindrom CLC merambat melalui ventrikel dengan cara yang biasa (bundelnya, cabang-cabangnya, dan serat Purkinje). Oleh karena itu, kompleks QRS itu sendiri tidak berubah bentuk atau melebar, dan untuk sindrom CLC itu sendiri, ada pemendekan interval P-Q kurang dari 0,12 detik dan biasanya kompleks QRS yang berbentuk normal tanpa gelombang-D. Dengan adanya kelainan konduksi ini, pasien dapat mengalami serangan takikardia supraventrikular paroksismal atau fibrilasi atrium [3, 25, 27].

Harus dicatat bahwa universalitas sistem sintesis ATP mitokondria dan sensitivitas tinggi jaringan terhadap defisiensi energi intraseluler, yang menentukan kerusakan berbagai organ dan sistem selama mutasi patogen DNA mitokondria, khususnya, dengan penyakit Leber. Telah dicatat bahwa metode biokimia untuk menilai respirasi mitokondria dalam kultur limfoblas dan hibrida sitoplasma transmitochondrial memungkinkan kita untuk mendeteksi cacat pada sistem fosforilasi oksidatif pada tingkat fungsional [2]. Juga ditemukan bahwa berbagai organ dan jaringan dicirikan oleh tingkat ketergantungan yang berbeda pada aktivitas sistem fosforilasi oksidatif mitokondria. Dalam urutan menurun, sistem saraf pusat (termasuk organ penglihatan), miokardium, otot rangka, ginjal, organ endokrin dan hati adalah yang paling tergantung, yang menyebabkan kerusakan lebih sering selama mutasi patogen DNA mitokondria [1, 31].

Untuk tujuan diagnosis dan diagnosis banding, harus dicatat bahwa atrofi saraf optik adalah salah satu tanda dari sejumlah kondisi patologis herediter yang disebabkan oleh penyimpangan dalam fungsi normal rantai pernapasan mitokondria. Dalam hal ini, bentuk nosokologis seperti NARP - gangguan neurologis dalam kombinasi dengan retinopati retinopati, MERRF - epilepsi mioklonik dengan sindrom laserasi merah dan CPEO - ophthalmoplegia eksternal progresif kronis dapat dikutip. Pada penyakit-penyakit ini, seperti juga pada penyakit Leber, atrofi saraf optik mungkin ada [1, 23, 31]. Oleh karena itu, untuk mengkonfirmasi diagnosis, perlu untuk melakukan studi genetik molekuler dengan deteksi mutasi patogen DNA mitokondria, yang merupakan satu-satunya tanda penyakit yang dapat diterima secara umum dan dapat dipercaya menentukan keberadaan penyakit Leber bahkan tanpa adanya riwayat keluarga yang khas..

Perlu dicatat bahwa pemulihan visi adalah variabel dan tergantung pada mutasi yang diidentifikasi. Prognosis terbaik adalah tipikal untuk mutasi 14484 (50% pasien) [18], peningkatan penglihatan diamati pada kurang dari 5% pasien dengan mutasi 11778 [22, 26], tingkat pemulihan pada pasien dengan mutasi 15275 adalah 25% [ 15], dan pasien di bawah usia 15 memiliki prognosis yang lebih baik, terlepas dari jenis mutasi.

Dengan demikian, penyakit Leber adalah masalah serius dalam pengobatan modern. Hal ini disebabkan oleh fakta penting bahwa pendekatan untuk pengobatan patologi mitokondria saat ini sedang dikembangkan di luar negeri, keberadaan keduanya bersifat monosimptomatik dari perjalanan penyakit ini dan, dalam beberapa kasus, lesi multi-sistemik dan gambaran klinis multi-gejala, yang dapat menyebabkan kesulitan dalam diagnosis dan diferensial. diagnostik. Oleh karena itu, pentingnya metode penelitian genetik molekuler yang membantu dalam diagnosis harus ditekankan sekali lagi. Juga ambigu dan sulit untuk mengevaluasi perawatan bedah penyakit Leber, yang dikaitkan dengan risiko komplikasi yang tinggi. Perlu dicatat bahwa upaya berulang telah dilakukan untuk meningkatkan produksi energi dalam mitokondria menggunakan persiapan alami dalam bentuk koenzim Q10, vitamin K1, K3, C, B2 dan suksinat, tetapi penggunaannya dalam pengobatan penyakit Leber tidak berhasil. Ada laporan terpisah tentang efektivitas penggunaan idebenone (turunan Q10) dengan penggunaan jangka panjang pada pasien dengan penyakit Leber [8]. Ini menentukan kebutuhan dan kelayakan dari pencarian alat baru dan pendekatan untuk pengobatan patologi ini dengan penerapan efikasi klinis dalam penggunaannya. Diagnosis yang tepat waktu memungkinkan Anda untuk menghindari pemeriksaan yang tidak perlu untuk menerapkan efektivitas klinis perawatan dan prognosis penyakit.